- Produktionsland: USA
- Erscheinungsjahr: 2002
- Länge: 112 Minuten
- Genre: Action
- FSK: 18
- Musik: Marco Beltrami
- Regie: Guillermo del Toro
- Wesley Snipes: Eric Brooks / Blade
- Leonor Varela: Nyssa Damaskinos
- Ron Perlman: Dieter Reinhardt
- Kris Kristofferson: Abraham Whistler
- Thomas Kretschmann: Lord Eli Damaskinos
- Norman Reedus: Joshua Fromeyer / Scud
- Luke Goss: Jared Nomak
- Karel Roden: Karel Kounen
- Matt Schulze: Chupa
- Tony Curran: Priest
- Donnie Yen: Snowman
Halbvampir Blade ist auf der Suche nach seinem Gefährten und Mentor Abraham Whistler. Dieser wurde mit dem Vampirvirus infiziert und jahrelang von Vampiren gefoltert und misshandelt (obwohl er sich im ersten Teil erschoss; die Krankheit erhielt ihn am Leben). Als er befreit und wieder geheilt ist, könnte die Jagd nach den Blutsaugern ohne Hindernisse weitergehen, doch nun muss sich Blade einer ganz anderen Gefahr entgegenstellen.
Nomak, der Träger einer neuen Mutation des Vampir-Virus ist, läuft in Prag umher und beißt nicht nur Menschen, sondern auch Vampire, die schließlich ebenfalls zu sogenannten „Reapers“, die mehr wie wilde Tiere erscheinen, mutieren. Das neue Virus breitet sich auf diese Art zunehmend weiter aus. Die Vampire suchen nun den Kontakt zu Blade und bieten ihm eine Zusammenarbeit an. Blade lässt sich schließlich darauf ein. Zwar hat er kein Problem damit, dass Vampire sich gegenseitig vernichten, er fürchtet jedoch, dass die Reaper, wenn die Vampire ausgerottet sind, sich die Menschen als neue Nahrung nehmen.
Gemeinsam mit seinem Gefährten Scud, der für Blade inzwischen die Technik entwirft, und Whistler lässt er sich daher zu Damaskinos, dem Vampirältesten bringen. Es wird beschlossen, dass Blade gemeinsam mit dem sogenannten Bloodpack, einer vampirischen Eliteeinheit, der auch Damaskinos Tochter Nyssa angehört, auf die Jagd nach den Reapern geht. Ursprünglich war diese Einheit dazu ausgebildet worden, um Blade aufzuspüren und zu vernichten.
So vereint machen sie sich auf die Suche nach Nomak. Sie beschließen, an einem Ort zu beginnen, wo sich viele Vampire aufhalten, und begeben sich in das House of Pain, einen Vampir-Nachtclub. Blade scheint das erste Mal Gefühle zu zeigen und freundet sich immer mehr mit Nyssa an. Sie stoßen schließlich auf die Reaper und folgen diesen in ihre Verstecke im Untergrund, wo sie schließlich vernichtet werden können.
Danach kommt es jedoch zu einer bösen Überraschung: Damaskinos hatte die ganze Zeit über ein doppeltes Spiel gespielt. Nomak wurde von den Vampiren selbst erschaffen, denn diese wollten nach Blades Vorbild eine neue Rasse von „Daywalkern“, denen Silber und Sonnenlicht nichts mehr ausmacht, züchten. Die Reaper waren der erste, gescheiterte Versuch, dessen Auswirkungen einzudämmen. Nomak, so stellt sich heraus, war der Sohn von Damaskinos. Nun, da die Gefahr gebannt ist, wollen die Vampire aber Blade selbst haben, da sie denken, dass dessen Blut der Schlüssel zu ihren genetischen Vorhaben ist. Durch Blades Gehilfen Scud, der sich als Familiar, also heimlicher Diener der Vampire herausstellt, gelingt es ihnen, Blade zu überwältigen und zu verschleppen.
Nyssa, die nichts von diesen Plänen wusste und auch keinerlei Wissen über die von ihrem Vater durchgeführten Experimente hatte, zeigt sich schockiert. Ihrem Vater gegenüber äußert sie ihren Missmut, da Blade, obwohl er ihr Gegner ist, sich an die Vereinbarung hielt und sogar ihr Leben gerettet hatte.
Blade und Whistler haben jedoch Nomak zum Hauptquartier der Blutsauger gelockt, der die Verteidiger überrennt und besessen davon ist, denjenigen zu töten, der ihm dieses Schicksal zugefügt hat. Er tötet schließlich Damaskinos und beißt auch seine Schwester Nyssa, die sich gegen ihren Vater gestellt hat. Der von Whistler befreite Blade schafft es am Ende, Nomak zu töten. Die sterbende Nyssa bittet Blade schließlich, sie ins Sonnenlicht zu tragen, bevor sie sich aufgrund des Bisses in einen Reaper verwandeln würde. In seinen Armen zerfällt sie zu Asche und Blade steht wieder allein da.
In der letzten Szene wird der Vampir, den Blade während der Befreiung von Whistler als Gegenleistung für dessen Hilfe am Leben ließ, von ihm in einem Stripclub in London überrascht und zu Asche verwandelt.
