- Produktionsland: USA
- Erscheinungsjahr: 2008
- Länge: 100 Minuten
- Genre: Krieg
- FSK: 18
- Musik: Brian Tyler
- Regie: Sylvester Stallone
- Sylvester Stallone: John J. Rambo
- Julie Benz: Sarah Miller
- Matthew Marsden: „School Boy“
- Graham McTavish: Lewis
- Reynaldo Gallegos: Diaz
- Jake La Botz: Reese
- Tim Kang: En-Joo
- Maung Maung Khin: Major Tint
- Paul Schulze: Michael Burnett
Der Vietnam-Veteran John Rambo lebt mittlerweile viele Jahre zurückgezogen in Thailand und arbeitet als Schlangenfänger und Bootskapitän. Eines Tages taucht eine Gruppe von US-amerikanischen Missionaren auf, allen voran Dr. Michael Burnett und Sarah Miller. Sie haben vor, im Rahmen humanitärer Hilfe in einem abgelegenen Flüchtlingsdorf des von der Militärjunta geknechteten Burma medizinische Unterstützung zu leisten. Nach anfänglichem Widerwillen lässt Rambo sich überreden, sie mit seinem Boot flussaufwärts in die Krisenregion zu bringen.
Unterwegs werden sie von burmesischen Flusspiraten aufgehalten. Diese sehen ihre Flusshoheit verletzt und fordern Sarah als Wegzoll ein, worauf Rambo sich gezwungen sieht, alle Piraten zu erschießen. Trotz der offensichtlichen Gefahren wollen die Missionare ihr Vorhaben nicht abbrechen. Am Absetzpunkt angekommen, machen sie sich zu Fuß auf, um das Dorf zu erreichen. Die Verabschiedung zwischen Burnett und Rambo ist verhalten. Der Arzt verachtet Rambo, da die Tötung der Piraten seiner Ansicht nach durch nichts zu rechtfertigen ist. Er kündigt an, dass man auf dem Landweg zurückgehen werde, so dass Rambo nicht auf sie warten müsse.
Nachdem Rambo zurückgekehrt ist, taucht kurze Zeit später ein Pastor namens Arthur Marsh bei ihm auf, der berichtet, dass seit einigen Tagen jeglicher Kontakt zu den Missionaren abgebrochen sei. Auf Bitten Marshs schifft Rambo den mit der Suche beauftragten Söldner Lewis samt seiner Truppe flussaufwärts zu dem Ort, an dem er auch die Missionare von Bord gelassen hatte. Die Söldner gehen ohne Rambo weiter und werden von Myint und dem jungen Tha, zwei Widerstandskämpfern der Karen, zu dem Dorf geführt, zu dem die Gruppe um Burnett gelangen wollte. Sie finden das Dorf leer und niedergebrannt vor. Die meisten Dorfbewohner sind offensichtlich von burmesischen Soldaten auf bestialische Weise ermordet und die Hilfsaktivisten gefangen genommen worden.
Als eine kleine Gruppe von burmesischen Soldaten unerwartet in das zerstörte Dorf zurückkehrt, um sich mit grausamen Spielen an Gefangenen die Zeit zu vertreiben, verstecken sich die Söldner und greifen nicht ein. Da erscheint Rambo und tötet die Soldaten aus einem Versteck mit Hilfe von Pfeil und Bogen. Nach anfänglichen Meinungsverschiedenheiten über den weiteren Verlauf der Rettungsaktion machen sich auf Drängen Rambos alle zusammen auf den Weg, um die verschleppten Missionare aus dem Soldatenlager zu befreien.
Unterstützt von Myint gelingt es schließlich, die Verschleppten und weitere Gefangene unbemerkt in einer Nachtaktion zu befreien. Aufgrund unglücklicher Umstände schafft Rambo es nicht, mit Sarah Miller rechtzeitig am vereinbarten Treffpunkt zu sein. Die anderen haben das Lager, wie vorgesehen, bereits verlassen. Einzig der Scharfschütze „School Boy“ hatte sich entschlossen, auf Rambo und Sarah zu warten, und rettet sie, indem er zwei patrouillierende Wachsoldaten ausschaltet.
Am nächsten Morgen entdecken die Soldaten die Befreiungsaktion und nehmen die Verfolgung auf. Rambo, der sich von Sarah und „School Boy“ getrennt hat, um eine falsche Spur zu legen, kann einen Teil der Soldaten durch eine Sprengfalle in die Luft jagen. Sarah und „School Boy“ sehen aus einiger Entfernung, wie die anderen Soldaten die Söldner und Missionare am Flussufer stellen, können jedoch aufgrund der Übermacht nicht eingreifen.
Die Soldaten schlagen die Gefangenen und sind dabei, sie zu exekutieren, als Rambo auftaucht. Mit Hilfe eines auf einem Jeep montierten Maschinengewehrs, das er kurzerhand in seine Gewalt bringt, feuert er auf die Soldaten. Die Söldner befreien sich und nehmen nun ebenfalls am Kampf teil. Auch Myint erscheint mit weiteren Rebellen, und zusammen zerstören sie ein Kanonenboot der burmesischen Armee. Als der burmesische Kommandant Major Tint sieht, wie seine Leute mehr und mehr dezimiert werden, flieht er, läuft jedoch geradewegs in das Kampfmesser von Rambo, der ihm hinter einem Baum aufgelauert hat. Schließlich beobachtet Rambo noch einige Zeit nachdenklich das Schlachtfeld und die umherirrenden und verletzten Menschen. Darunter sind auch Burnett und Sarah, die sich in die Arme schließen. Nach einer freundschaftlichen Geste von Burnett und einem längeren Blickkontakt mit Sarah wendet sich Rambo ab.
Zum Schluss kehrt Rambo auf die Farm seines Vaters in Bowie (Arizona) zurück.
